파킨슨병 치료제 약물개발위한 알파시누클레인 응집억제 접근법 최근연구결과

화초추천 0조회 22822.03.13 09:24댓글 0

 

파킨슨병 치료제 약물개발위한 알파시누클레인 응집억제 접근법 최근연구결과   파킨슨병은 급증하는 신경퇴행성 진행질환이다. 그러나 근본적으로 치료할 수 있는 접근법은 아직 없는 상태이다. 파킨슨병 발병원인 단백질인 알파시누클레인(α-syn; α-synnuclein)에 대한 많은 증거적 결과들의 보고 들은 파킨슨병의 진행정지, 멈춤, 근본적 치료에 대한 희망을 제시해 주고 있다. 현재까지 α-syn 관련 파킨슨 연구의 상황에 대하여 기술하고자 한다. Ⅰ. 파킨슨병 치료제 약물 개발 위한 알파시누클레인 응집억제기전 연관성 알파시누클레인α-syn과 파킨슨병과의 연관성은 SNCA 유전자에 코딩된 변이 단백질 A53T의 1997년 연구결과 발표로 시작되었다. 이어진 연구에서 α-syn 응집제로 이루어진 루이바디를 파킨슨병의 진단마커로 인식하게 되었다. 사망 후 부검에서 흑질과 뇌피질에서 발견되는 α-syn, 뇌척수액에서 검출되는 α-syn 응집제의 검출량은 이를 뒷받침해 주고 있다.   파킨슨병 치료제 약물개발위한 α-syn연구; Pharmacol Rev 74, Jan 2022 루이소체치매나 다계통위축증에서도 α-syn이 발견되는 점은 파킨슨병과 상대적으로 구분됨이 밝혀지게 됨으로써 α-syn 응집, 변이, 전사 억제를 이용한 파킨슨병 치료제 약물 개발에 많은 임상 연구가 이루어지게 되었다. ​ Ⅱ. 면역치료제 개발 α-syn의 정상상태에서의 기능은 아직 완전히 알려져 있지 않다. 그러나 소포체, 막연접부와 연관된 신경연접 전 부위에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀져 있다. 이러한 기능들은 신경연접 전 부위에서의 소포체와 직접적 상호작용뿐 아니라, 연접 단백질들과 상호작용하는 것이 새롭게 밝혀지고 있다. 그러나, 비정상적인 전사, 전이, 응집, 섬유화, 변이는 루이소체를 형성하여 도파민성 세포를 사멸하게 함으로써 파킨슨병을 유발하게 된다. ​ α-syn 병리기전에 대한 가장 중요한 치료는 면역치료제 개발연구이다. 기전적으로 면역치료 항체는 세포 외 전사과정 중 α-syn 응집체에 결합하여 효과를 나타내지만 최근에는 세포 내 과정에도 작용하는 방향으로 최적화하고 있다. 면역치료는 α-syn 응집을 감소시키며 도파민성 신경세포의 개체 수를 나타내는 TH+세포의 퇴행을 억제하는 것으로 밝혀지고 있다. 다만, 동물모델과 인간에서 발현의 동일성에 대한 문제, 예상치 않은 부위에서의 항체 반응에 대한 문제점들이 제기되고 있다. 전임상, 1상, 2상 임상시험이 진행되고 있다.   Ⅲ. 전사 전달 억제제 전사전달억제제는 α-syn 기본형에서 병리적으로 변이되는 과정인, 전사, 전달을 억제하는 치료제이다. α-syn의 병리적 표현을 감소시키는 억제제 접근법들은 작은 소분자나 생물제제를 사용하여 α-syn단백질의 전사를 막거나 소분자를 이용하여 알파시누클레인 mRNA의 전달을 감소시키는 접근법이다. 전임상, 임상 1,2상 임상시험이 진행 중이다. ​ Ⅳ. α-syn응집억제제 응집억제제는 응집된 α-syn을 안정된 구조로 분해하거나 응집 유도성 인자를 조절함으로써 근본적 치료에 접근하는 방법이다. ​ α-syn은 본질적으로 잘못 접혀진 단백질은 아니나 응집되거나 접혀지지 쉬운 구조를 가지고 있다. 따라서 이상적인 약물 디자인은 응집을 방해, 간섭, 분해하는 소분자물질들을 적용하여 본질적이고 안정적인 구조를 유지하는 방향으로 연구되고 있다. 철과 같은 특정한 원소에 과다노출, 지질 항상성의 붕괴, 다른 이상단백질들과의 상호작용, 산화적스트레스는 α-syn의 응집과 섬유화를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 모든 신경세포는 미세소관이라는 세포골격에 의해 지지되고 안정화된다. 그러나 과인산화된 골격들은 쌍을 이루게 되어 변이를 나타내어 파킨슨병을 일으키게 된다. 축적된 철iron, 지질대사 항상성의 붕괴는 α-syn의 응집을 촉진하기 때문에 이러한 기전을 억제하는 소분자들에 대한 임상시험이 진행되고 있다.   ​ Ⅴ. 제거 분해제 α-syn의 제거나 분해율을 높이는 방법은 또 다른 파킨슨병 근본치료법으로 부각되고 있다. α-syn 분해는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)과 오토파지/리소좀 패스웨이(ALP)로 이루어진다. 정상적으로 분해되는 α-syn은 UPS에 의해 이루어지나, 응집체들은 ALP에 의하여 분해가 이루어진다. UPS와 ALP 병리적 결손은 특발성 파킨슨병 환자들의 뇌에서 발견되어왔다. LRRK2, PINK1 , DJ1 단백질은 리소좀의 기능을 방해하는 유전자로 이들의 기능을 제어하는 방향으로 치료제가 개발되고 있다. 한편 α-syn자체에서도 자가포식의 기능을 방해하는 A30P, A53T 아미노기가 있으며 이들 아미노기를 조절하는 분자들이 치료제로 개발 중이다. ​ Ⅵ. 유전자치료제 α-syn과 더불어 수많은 단밸질들과 유전자들이 파킨슨병과 연관되어 있다. 이러한 여러 유전자들과 단백질들 중 주목되는 glucoceredrosidase(Gcase)는 glucosyceramide를 ceramide와 glucose로 리소좀 가수분해하는 효소이다. GCase의 유전자 변형은 리소좀 기능장애를 일으키게 되어 파킨슨병, 고셔병을 발생시키게 된다. 그뿐만 아니라 α-syn의 병리기전과 연관되어 있다. GCsae 활동성은 파킨슨병 환자에서 감소되어 있음은 이미 보고되고 있다. 많은 수의 실험실들이 Gcase 활동성을 증가시키키 위한 분자적 연구에 집중하고 있으며 파킨슨병 치료제로 개발되고 있다. ​ 파킨슨병 병리기전과 α-syn 독성연구에 있어서 또 다른 중요한 단백질은 LRRK2이다. LRRK2는 1%의 특발성 파킨슨병, 4%의 유전형 파킨슨병에서 발견되고 있다. LRRK2는 파킨슨병에서의 자동포식작용, 소포체 조절작용 등의 역할을 하지만 변이 시 인산화효소를 과활성하여 신경세포를 사멸시키게 된다. 또한 세포와 세포 간 전이의 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 LRRK2변이를 억제하는 물질은 파킨슨병의 또 다른 치료제로 작용할 수 있다.   ​ 폴리 중합효소(PARP-1)는 DNA 복구, 프로그램된 세포사멸 등의 여러 과정에 관여하는 단백질로 α-syn의 응집과 파킨슨병의 발병에 관련되어 있다. 따라서 PARP-1의 과발현을 억제함으로써 도파민성 세포의 사멸을 막고, 증상을 개선하는 방법이 개발되고 있다. ​ Ⅶ. 신경전이 활성억제제 α-syn의 세포 간 전이에 의한 진행 이론에 근거하여 이를 억제하는 연구가 파킨슨병 치료제로 개발되고 있다. 신경전달 수용체 중 하나인 NMDA 수용체의 활성을 억제하는 AP5는 세포 간 신경전이 활성도를 억제함으로써 세포 외부에서 α-syn의 분비를 막아주게 되어 파킨슨병의 진행을 억제하게 된다. NMDA수용체 억제제는 이미 알츠하이머 치료제로 FDA 승인이 되어 있으며 α-syn전이억제 기전으로 사용이 가능하다. 간질치료제로 FDA에서 승인된 AMPA수용체 억제제 또한 동물모델에서 후각신경, 피질에서 α-syn의 응집을 억제하는 것으로 밝혀지고 있어 귀추가 주목된다. ​ Ⅷ. 파킨슨병 치료제 약물개발위한 최신 연구 결과 종합 및 결론 1817년 파킨슨병 명명 이후 지금까지의 치료는 증상 완화에 국한되어왔다. 그러나 최근의 다양한 접근법들은 직간접으로 α-syn의 응집 억제에 관여하거나 진행을 조절하는 파킨슨병 치료제 약물 개발을 목표로 연구되고 있다. 그러나, 확실한 안정성과 치료 효과는 검증되지 않고 있다. ​ 이러한 어려움의 원인으로는 다양한 유전인자, 환경 위험인자들의 복합성, 각각 다르게 표현되는 진행과정, 인간과 동일한 효과를 검증할 수 동물모델의 부재 등이 하나이다. 또 다른 어려움은 파킨슨병의 전구기, 초기 단계와 증상 시기의 발현을 확정하고 평가할 수 있는 명확한 진단마커가 없다는 점이다. 그러나, 마이클 J. Fox 재단 후원에 의한 PPMI(파킨병 진행마거 이니셔티브), 도파민수송체이미징, α-syn 응집 이미징 등이 진단마커로 개발되고 있다.   @sparksonghee_252131 α-syn의 전사, 전달, 응집, 전이를 억제하거나 이를 제거하는 치료제에 대한 연구들은 이전과 다르게 실제적으로 다가오고 있다. α-syn 병리와 더불어 진행을 예방하거나 억제하는 다양한 시도들이 환자들에게 적용되기를 기대해 본다. ​   한편 대전대학교 한의과대학에서 진행되고 있는 천연물한약 Hepad의 α-syn 형성 억제에 대한 연구가 객관적 지표를 제시해 주고 있다.   molecules 2018,23,2920   천연물Hepad 투여로 파킨슨병 진단마커인 알파 시누클레인의 개체수 감소를 실험적으로 보여줌. Hepad 투여가 α-syn 응집을 억제하여 이들 개체 수를 농도의존적으로 감소시킴이 실험적으로 증명되고 있고, 이를 위한 치료제제 개발이나 천연물신약 개발에 귀추가 주목되고 있다. ​   파킨슨병 치료제 약물개발위한 알파-시누클레인 연구 재생 수91 00:00 | 00:20 화질 선택 옵션자동   접기/펴기 파킨슨병 치료제 약물개발위한 알파 시누클레인 응집억제, 전사억제, 면역치료제 등이 임상시험중이다. ​ ​ [출처] 파킨슨병 치료제 약물개발위한 알파시누클레인 응집억제 접근법 최근연구결과|작성자 원준